报告出品方：西部证券以下为报告原文节选——一、降糖减肥GLP-1产品市场规模1.1 GLP-1药物市场规模GLP-1 药物具备强效降糖疗效，与现有临床常用口服药物相比，GLP-1 没有低血糖和体重增加副作用，相反显示较好得减重效果。2020 年全球 GLP-1 药物市场规模约 131 亿美元，主要由诺和诺德和礼来占领，两家公司合计占比 95%左右。未来长效 GLP-1 药物市场规模将快速扩增，预计 2025 年全球 GLP-1 药物市场规模将增至 282 亿美元，2030 年增至 407 亿美元。1.2 全球主流GLP-1药物销售情况2022 年司美格鲁肽合计销售约 109 亿美元，同比增长 80%左右，其中糖尿病用 Ozempic销售额约 84.65 亿美元，口服剂型 Rybelsus 销售额 16 亿美元，同比大幅增长 118%；减肥剂型 Wegovy 销售额 8.74 亿美元，同比增长 292%。2022 年主流 GLP-1 药物在减肥适应症的快速放量，销售额达 24 亿美元左右。GLP-1 药物增长超预期，海外巨头诺和诺德与礼来均上调 23 年全年业绩预期。2023 年 4月 13 日诺和诺德宣布上调 2023 年营收和利润的增长预期，由于司美格鲁肽在第一季度的收入增长大大超过了之前的预期，诺和诺德预计按固定汇率计算的全年营收将增长 24%至 30%，此前为 13%至 19%，全年经营利润将增长 28%至 34%，此前为 13%至 19%。2023 年 4 月 17 日，礼来第一季度营收 69.6 亿美元，超预期的 68.7 亿美元，公司之前23 年全年收入预测介于 303 亿美元-308 亿美元之间，上调为 312-317 亿美元，同时将全年非会计准则每股盈目标 8.35-8.55 美元，向上修正为 8.65-8.85 美元。1.3 GLP-1药物在糖尿病领域份额提升，且为减肥适应症主流研究方向国内 GLP-1 于糖尿病用药处于发展早期，提升潜力大。从药物市占率上来看我国糖尿病药物市场和全球市场的销售结构存在明显差异，国内目前双胍类，磺脲类和α-糖苷酶抑制剂等已上市几十年的传统口服药仍为主流，而在全球范围内以 GLP-1，DPP-4 抑制剂，SGLT-2 抑制剂新型药物为代表，这些新型药物进入国内时间较晚，在国内仍处于萌芽阶段具有较大提升空间。GLP-1 减重等多适应症拓展，持续打开潜在市场空间。从治疗谱来看，GLP-1 偏前线治疗，使用人数更广，目前 GLP-1 在所有降糖药中使用的患者比例不高，但销售额占比凸显。此外，除糖尿病市场外 GLP-不断开拓减重、NASH、CKD、AD 等新的适应证，在减重上临床数据显示 GLP-1 效果佳，如已上市司美格鲁肽 68 周内减轻体重 18.2%，替尔泊肽 72 周减轻体重 22.5%，随着 GLP-1 的放量以及适应症扩展，未来或仍将有较大的潜在市场空间。二、GLP-1药物开发思路及研究成果2.1 GLP-1的发现历程GLP-1 主要由位于回肠和结肠的 L 细胞合成和分泌，作用是通过特异受体介导的，作用于体内多个部位胰腺α和β细胞，胃肠道，中枢神经及心脏等。（1）1932 年首次提出“肠促胰素”概念，是可降低血糖但不会引起胰腺外分泌的肠道上端黏膜提取物；（2）1964-1967 年研究发现口服葡萄糖刺激胰岛素分泌反应效应大于静脉注射葡萄糖，这种额外效应称为“肠促胰素效应”且这种效应产生的胰岛素占进食后胰岛素总量的 60%左右；（3）1985 年从肠粘膜中分离提取胰高血糖素样肽-1（GLP-1），具有葡萄糖依赖性；（4）1986年发现2型糖尿病患者肠促胰素作用减退，研究表明空腹状态下分别给予患者GLP-1或安慰剂，患者空腹血糖水平在 4h 后变为正常，而在血糖正常后即使持续输注 GLP-1，患者的胰岛素水平不会继续升高从而避免了低血糖的发生。天然 GLP-1 体内半衰期极短，分泌 2-3min 就会被二肽基肽酶 DDP4 降解，即使外源性给与 GLP-1，同样会被降解。天然 GLP-1 由胃肠道 L-细胞分泌，由 31 个氨基酸组成的肽链，通过进食反应分泌（直接腔内刺激和间接神经刺激）。2.2 GLP-1开发思路（一）：“节流”GLP-1 药物开发重点在解决天然 GLP-1 半衰期短的问题，提高 GLP-1（类似物）浓度和作用时间。可通过以下结构改造途径：（1）制成缓释试剂：PEG 化，微球制剂；（2）与白蛋白结合，白蛋白是血浆中含量最高的一种蛋白质，白蛋白上有与脂肪酸结合的 11 个位点，基于此可在 GLP-1 上引入脂肪酸链，GLP-1 N 端对与受体结合非常重要，因此选择在靠近 C 端的位子引入脂肪酸，对脂肪酸长度研究，发现更长的碳链可以带来更强的结合，并确定 C16 和 C18 的脂肪酸最佳。2.3 GLP-1开发思路（二）：多靶点研究GLP-1 的信号通路：受体 GLP-1R 包含 130 个氨基酸长的细胞外结构域（ECD），该结构域结合 GLP-1 的 C 末端螺旋部分，启动肽受体的相互作用。GLP-1 的 N 末端部分域受体的跨膜结构域和细胞外环更加紧密作用，进而稳定 GLP-1R 的活性构象以触发细胞内信号激活。GLP-1R 激活后通过 Gs 蛋白促进 cAMP 的产生进而促进葡萄糖刺激胰岛素分泌。GIP 信号通路：GIP 全称是葡萄糖依赖性促胰岛素肽，由位于小肠近端的 K 细胞分泌，42个氨基酸残基组成的多肽分子，GIP 是第一个被发现的肠促胰素，在人体的肠促胰素效应中 GIP 占比达到 2/3，高于 GLP-1。饮食中的碳水化合物和脂肪都是人体 GIP 分泌的有效刺激物，GIP 把人体营养素摄入的信号分别传递给β细胞，α细胞直接调控机体的代谢，对于α和β细胞调节作用的比例，与摄入的营养物质成分相关，如果人体摄入的营养物质是以碳水化合物为主，GIP会起到直接作用被β细胞所感知，提高β细胞内cAMP的水平，呈现葡萄糖依赖性的促进β细胞的胰岛素分泌。GCGR 信号通路：GCGR 是胰高血糖素受体，主要存在于肝脏，胰高血糖激活 GCGR 在体内调节肝脏葡萄糖合成和分解代谢，从而维持体内血糖浓度。《Pancreatic alpha cell glucagon–liver FGF21 axis regulates beta cell regeneration in a mouse model of type 2diabetes》研究表明阻滞胰高糖素及其受体通路是改善糖尿病和胰岛β细胞再生的一种新机制，并提出肝脏来源的 FGF21 是β细胞再生的一种重要调节因子。FGF21 靶点：成纤维细胞生长因子 21（FGF21）主要分泌部位在肝脏，早期研究表明FGF21 是一种有效的代谢调节因子，可刺激脂肪细胞中的葡萄糖摄取，阻断转基因动物的肥胖性发育以及抑制高血糖症和高脂血症。该靶点的挑战主要在于天然 FGF21 分子量小，易聚集及 C 端不稳定，其半衰期短暂，体内生物利用度低，大规模工业生产相对困难，制约了其成药性。2.4 GLP-1研究成果（一）：利拉鲁肽 — 解决半衰期短利拉鲁肽：每日注射 1 次，半衰期 13h，97%氨基酸序列与人 GLP-1 同源，通过酰基化与白蛋白结合形成稳定的七聚体，从皮下组织缓慢吸收；不被 DPP-4 降解；不从肾脏过滤；低血糖水平不诱导胰岛素分泌，不抑制胰高血糖素分泌；对胰腺β细胞多重积极作用，可改善第一时相胰岛素分泌和β细胞最大胰岛素分泌能力。国内化合物专利 2017 年到期，美国和欧洲市场专利于 2023 年到期。2017 年以 410 元/支进入医保（降价 48%），2019年续约成功。2.5 GLP-1研究成果（二）：司美格鲁肽 — 一周一次注射给药司美格鲁肽：（1）糖尿病：降低血糖作用优异，且显著改善心血管结局。SUSTAIN 系列试验中，司美格鲁肽分别与西格列汀、甘精胰岛素进行了头对头试验，观察到更显著的糖化血红蛋白降低百分比及体重减轻百分比。此外，包括全球 56004 例患者的 7 项大型临床研究荟萃分析显示，GLP⁃1RA 降低 3P⁃MACE（心血管死亡或非致死性心肌梗死或非致死性卒中复合事件）12%，且未观察到严重低血糖、胰腺癌及胰腺炎风险增加；（2）减肥：使用 68 周最高平均减重达 18.2%；（3）口服剂型：每日一次的口服制剂，其中含有促进吸收的赋形剂 SNAC。2.6 GLP-1研究成果（三）：替尔泊肽 — 多靶点礼来替尔泊肽 SURPASS-2 研究表明，降糖效果优于司美格鲁肽。SURPASS-2 临床试验设计为期 40 周随机对照，共计 1879 名患者入组，以 1：1：1：1 分配至替尔泊肽5mg/10mg/15mg 和司美格鲁肽 1mg，三个剂量（5/10/15mg）替尔泊肽均实现 HbA1c统计学显著优于司美格鲁肽，不良反应和司美格鲁肽组相似，以恶心，腹泻，呕吐多见。礼来替尔泊肽 SURMOUNT-1 研究表明，72 周治疗组患者平均减重最高达 22.5%（24 公斤）。该临床 3 期试验入组不伴有糖尿病的肥胖患者平均体重为 104.8 公斤，平均 BMI 为38.0kg/m2，94.5%的受试者 BMI≥30kg/m2。每周 1 次皮下注射后，第 12 周 15mg 剂量组患者平均减重约 8%，第 36 周减重约 16%，第 72 周替尔泊肽(5mg, 10mg, 15mg)治疗组患者平均减重最高达到 22.5% (24kg)。2023 年 4 月 21 日，礼来正式注册替尔泊肽新的临床 3b 期临床试验（SURMOUNT-5），评估替尔对比司美格鲁肽（2.4mg）在成人肥胖或超重且伴有相关并发症患者中的有效性和安全性。2.7 GLP-1研究成果（四）：口服剂型目前 GLP-1 药物口服剂型仅诺和诺德 Rybelsus 获批，每日一次口服给药，Rybelsus 在 3期临床试验中（PIONEER 系列试验）体现出相较于西格列汀、恩格列净以及利拉鲁肽和度拉糖肽等 GLP-1 注射液更优的控制血糖能力，在不同病程及血糖基线的糖尿病患者人群中，口服司美格鲁肽患者的 HbA1c 降低幅度在 1.0-1.4%之间；Rybelsus 14mg 减重最可以达 4.1kg（降幅约为 4.7%）。2018 年礼来以 5000 万美元首付款从日本 Chugai 公司买入口服小分子 GLP-1R 激动剂Orfoglipron，此前礼来公布的 2 期结构显示，对于不伴有 TDM2 的肥胖患者而言，Orforglipron 在第 36 周（9 个月）能使患者体重减轻 14%-15%，对于伴有 TDM2 肥胖患者，在第 26 周（半年左右）能减重 9.6%。目前礼来针对口服胶囊口服小分子 Orforglipron 已开展两项临床 3 期试验，其中 ATTAIN-1计划入组 3000 人， ATTAIN-2 入组 1500 人，主要重点均为第 72 周体重与基线相比的百分比变化。2.8 GLP-1研究成果（五）：其他适应症探索汇总2.8.1 减肥适应症2.8.2 心血管风险研究表明 GLP-1 RA 可能通过抑制炎症、抑制氧化应激、改善内皮功能等从而抑制动脉硬化进程，进一步减少 ASCVD 所致终末心脑血管事件发生，减少心血管死亡。目前 GLP-1已上市药物利拉鲁肽，司美格鲁肽，度拉糖肽均已报批降低心血管风险适应症，礼来替尔泊肽及口服制剂 Orforglipron 在该适应症进展处于临床 3 期中。 — 报告摘录结束 更多内容请阅读报告原文 — 报告合集专题一览 X 由【报告派】定期整理更新 （特别说明：本文来源于公开资料，摘录内容仅供参考，不构成任何投资建议，如需使用请参阅报告原文。）精选报告来源：报告派 医疗 / 健康 / 养老 /医疗器械 | 体外诊断 | IVD | POCT | 医疗影像 | 医药产业 | 生物医药 | 医药电商 | 康复医疗 | 医疗信息化 | 智慧医疗 | 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