Self Renew|GPCR相关抗体的开发——不再单调的MOA
关注公众号:生物制药小编,获取更多优质文章!
抗体药物的作用机理中,直接的阻断作用是最常见和直接的,但人们对抗体药物的MOA的期望肯定不止于此。blinatumomab、emicizumab等分子的成功开发已经说明,抗体药物作为一个平台型的治疗工具,能实现的功能是可以丰富多彩的。对于GPCR相关的抗体药物开发,基于靶点作用机理的分子设计同样是在逐步丰富和深入。
阻断剂或抑制剂
阻断剂和抑制剂,并不是等同的概念。不过,笔者在此将他们归为一类,毕竟作用机理最为直接。目前已经上市的和正在临床研发阶段的GCPR靶向性抗体分子大概有12个,都属于抑制剂或者阻断剂。
阻断剂或抑制剂的早期发现所采用的都是常规的抗体发现技术,包括动物免疫和噬菌体展示。用这类传统的技术手段筛选GPCR靶向性的抗体分子,第一步,即高质量抗原的制备,就是一大难点。目前常用的抗原形式包括cDNA、nanodisc、过表达细胞系、模拟特定的胞外结构域的多肽等,但也有不少公司一直在尝试开发创新的、更高效的抗原制备技术,这方面,具有结构生物学背景的团队相对更有优势。
基于亲和力的体内免疫或体外筛选,得到的分子有很大概率是具有阻断效果的,但抑制剂通常是根据后期的机理判定得到,目前尚没有通过理性设计而成功的先例。
而已经上市的靶向CCR4的mogamulizumab虽然具有抗肿瘤作用,但从机理上看,起作用的更多是Fc区域的ADCC效应,抗体的抗原结合区域仅仅起到结合的作用。至于更为复杂的双特异性抗体、ADC等形式的药物,我们对抗体的抗原结合区的要求基本上也就是能特异性结合或者能特异性地引起内吞而已。
激动剂
GPCR激动型抗体的开发相对复杂,复杂性既体现在构效关系上,也体现在这类靶点下游的信号通路的复杂性上。不过,更重要的是,激动型抗体的开发暴露了目前业界广泛使用的抗体发现技术的短板,即基于亲和力的分子筛选很难确保其深度的靶点调节功能,特别是激动型的调控。因此,对于激动剂的开发,更有效、更直接的筛选策略的开发是重中之重。
安进公司之前曾在《Nature Communications》上发表文章“Function-based high throughput screening for antibody antagonists and agonists against G protein-coupled receptors”,介绍了公司开发的APJ靶向性激动剂的筛选策略。简而言之,就是将抗体库通过慢病毒系统转入过表达报告细胞系中并展示在细胞表面,经过一段时间的培养,再通过流式分选获得具有阳性信号的细胞,从而富集具有靶点激动作用抗体序列。
当然,筛选只是抗体开发的第一步,后期的功能验证需要相应的体内和体外的功能模型的设计和开发,这方面业界已经积累了不少可以通用的经验,但针对具体的靶点,还是要具体分析。
激动型的抗体,本质上来说,是天然配体的替代或升级。当天然配体的开发不具有现实的可行性(技术层面或商业层面)时,激动型的抗体便体现出其价值。
天然配体的模拟物
天然配体的模拟物,已有成功的例子,即emicizumab。在笔者看来,这类分子的设计给我们的启发就是,药物作为一种工具,它能够实现的调控过程不仅仅是简单直接的抑制或激活,也可以是一些更加复杂且“顺势而为”的过程,这需要我们对机体内真实的疾病过程有更细致的观察和理解。
位于南旧金山的新兴生物技术公司Surrozen正在准备IPO。他们专注于开发能够调节Wnt信号通路的抗体药物,用于损伤器官的修复。公司的技术平台之一——SWAP (Surrozen Wnt signal activating proteins),便是开发同时靶向Frizzled蛋白和Lrp蛋白的双特异性抗体,激活靶点下游的Wnt信号通路,实现细胞增殖和组织再生。该平台的设计思路是模拟天然的Wnt蛋白,补充内源Wnt蛋白的不足。基于该平台开发的SZN-1326将用于IBD患者的肠上皮组织的修复。
助攻的角色
间接调控的形式,笔者举两例:
例1:基于Surrozen的SWEETS (Surrozen Wnt signal enhancer engineered for tissue specificity)技术开发的双特异性分子能够锁住细胞表面的E3蛋白(模拟天然的肝实质细胞靶向性的R-spondin蛋白),抑制其对Frizzled蛋白的降解,从而促进内源Wnt对相应信号通路的调控,促进组织再生。该平台的设计目的是特异性地激活肝实质细胞的Wnt信号通路。基于该平台开发的双特异性抗体SZN-043能够特异性地促进肝细胞的再生,将被用于肝炎和肝硬化的治疗。
例2:鸿运华宁开发的GM102/GM105,是由单克隆抗体与GLP-1融合而成的一个GLP-1R靶向性分子。在这个分子中,抗体和GLP-1都跟GLP-1R有结合,不过调控靶点的主要是GLP-1,抗体部分更多的是起到一个精确定位和延长半衰期的作用。
小编总结
GPCR靶向性的抗体药物开发,这在全球范围内依然还是一个相对不激烈的赛道,现有的成熟靶点就值得继续挖掘,此外,还有更多的靶点及其机制等待深入研究。作为一名工业界从业者,笔者认为,对于国内企业,有选择的快速跟踪是一个比较现实的策略;但作为一位曾经专注于GPCR研究的人士,笔者还是希望国内有更多的学术界或工业界的研究者能够
做一些基于GPCR相关生物学机理的药物设计的原创研究(不仅仅是结构生物学层面),为国内创新药的开发储备更多的先进理念。
版 权 声 明
欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容须获得授权且在醒目位置处注明“转自:生物制药小编”。
发表回复